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先行先试初显成效

——广东推行MAH制度试点工作纪实

    □ 本报记者  陈海荣

    10月26日,十三届全国人大常委会第六次会议决定,将为期三年的药品上市许可持有人(MAH)制度试点工作期限延长一年,以期更好总结试点经验。

    近日,记者从广东省相关部门和企业了解到,广东作为MAH制度十个试点省(市)之一,近三年来取得了可喜成果,产生了可供参考的经验,并不断探索监管新途径。

    产生全国首个全品种持有人

    全国首家全品种取得药品上市许可持有人批件的企业产生于广东。2017年6月13日,广药集团下属广州白云山奇星药业有限公司(以下简称“白云山奇星”)获得原国家食品药品监管总局《药品补充申请批件》,成为华佗再造丸等75个品种的药品上市许可持有人。

    据广药白云山副总经理张春波介绍,受城市发展规划等影响,白云山奇星曾面临整体搬迁、选址重建、生产停滞问题。由于此前我国实行上市许可与生产许可合一的管理模式,整体搬迁企业必须重新建设厂房后,才能持有原品种和申报新产品。“MAH制度给我们带来了转机。”张春波回忆道,白云山奇星通过委托生产,节约了异地建厂成本约5亿元和约5年的建厂和许可认证时间,除生产车间外,企业组织架构和职能全部保留,产品仍自主销售给符合《药品经营质量管理规范》的药品经营企业。“成为持有人后,白云山奇星可利用广药集团内其他企业的产能资源,委托集团内制药企业进行生产,最大化利用现有生产资源。”张春波表示。

    记者从原广东省食品药品监管局注册处了解到,原广东省食药监局以白云山奇星为试点,发挥MAH制度在兼并重组、产业结构调整中的作用,促进资源合理配置,减少重复建设,减轻企业负担。MAH制度实施后,广东省所有创新药注册申请均申报成为药品上市许可持有人,截至今年8月,共有30家企业获批成为持有人,共获持有人受理号146个,涉及574个品规,涵盖了MAH制度试点的所有情形。

    促进研发创新和生产集约

    广东省的试点经验证明,允许药品上市许可持有人与生产企业相分离,研发机构和生产企业可以更加专注于所擅长的领域,有利于促进研发创新,提高药品质量,推动生产专业化、集约化。

    深圳微芯生物科技有限责任公司(以下简称“微芯生物”)是一家专长于原创小分子药物研发的企业,拥有西达本胺、西格列他钠、西奥罗尼等多个原创新药,除西达本胺已获批上市,其他几个原创新药分别处于III期、I/II期和临床前研究阶段。随着企业发展,西达本胺的生产销售挤占了微芯生物的大量人力资源和管理资源,企业迫切需要对内部资源进行整合优化,以进一步提升创新能力和国际联合开发能力。

    微芯生物于2017年9月21日获批成为原创新药西达本胺和西达本胺片的药品上市许可持有人,其全资子公司深圳微芯药业有限责任公司获批成为受托生产企业。获批为药品上市许可持有人后,总公司微芯生物得以进一步集中和加强原有研发力量。原有生产基地独立成为子公司后,接受总公司的委托,专注于创新药的临床样品生产和上市后的商业化生产。同时,微芯生物集团内部选择生产团队和生产线开展国际认证,支持公司创新药的全球同步开发。

    此外,微芯生物作为国内小分子新化学结构体从源头设计到产业化的成功实践者,已建立了创新药原料药和制剂技术转移、规模化生产的能力和良好的质量保障体系,这些宝贵经验可以通过提供合同生产服务促进其他创新型研发企业的产业化进程。

    “MAH制度在微芯生物的运用,为药品生产集团进行内部资源整合,促进专业化、集约化生产提供了可借鉴模式。”原广东省食药监局注册处负责人认为,药品上市许可持有人委托生产模式的建立,让研发机构、药品生产企业等各类主体在药品供应链中的定位更加准确,有利于促进研发创新、提高药品质量、降低企业运营成本。

    直面问题探索监管出路

    在试点过程中,广东省发现一些新情况、新问题,并积极探索解决途径。

    根据原国家食药监总局发布的《关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》,持有人可以自行或委托销售所持有的药品,然而在实际操作中,持有人如果自行销售所持有的药品,由于其无药品生产许可证、药品GMP证书和药品经营许可证等资质证明文件,无法进行首营审核或参与招标;持有人如果委托销售所持有的药品,则由于其无法给被委托的企业开具销售发票,被委托企业就面临药品如何合法入库、销售利润如何返回持有人等问题。

    此外,持有人委托生产时,本着全过程质量控制理念,常常需要自行采购生产所需的原辅料和包材,但因为持有人无药品生产许可证,所以无法采购。特别是原料药,按照相关规定,企业不能将原料药销售给无药品生产许可证的持有人。

    对此,今年5月25日,原广东省食药监局向国家药品监管局提出“关于药品上市许可持有人试点工作在药品生产流通中有关问题及建议的请示”,7月11日得到批复,明确持有人自行销售所持有的药品时,持有人的资质证明文件可作为产品销售的资质证明文件,但持有人的药品销售活动应当符合药品GSP要求,保证销售配送过程和质量管理体系持续合规。

    “MAH试点近三年来,如何建立对持有人的管理体系是我们一直思考的问题和努力的方向。”原广东省食药监局注册处负责人表示,广东省食药监局对持有人的监管重点在硬件和软件两个方面。在硬件方面,主要考虑持有人履行民事责任能力,其根本就是资金保障能力。广东省食药监局鼓励企业运用好保险和担保机制,委托第三方参与,减少重复投入。在软件方面,鼓励持有人通过建立一个包括原辅包供应、处方工艺、生产销售、药物警戒等信息在内的电子数据目录库,并辅以传统纸质数据,提升企业管理能力,为监管提供数据支撑。

    白云山奇星正是按照这一思路建立了质量数据库。该数据库包括药品基本信息、物料信息、生产情况等模块,为科学监管提供技术支撑。